Tsukune n'est pas doué pour les études. Il a raté tous les concours d'entrée des lycées qui l'intéressaient. La seule école qui a bien voulu de lui est le lycée Yokai, un établissement perdu au milieu de nulle part, dont il n'a jamais entendu parler. Et pour cause, il s'agit d'une institution exclusivement réservée aux monstres, destinée à leur apprendre à vivre parmi les humains. Devant un tel décor macabre et l'hostilité de certains élèves envers les humains, Tsukune estime que traîner dans les parages n'est pas forcément judicieux. C'est sa rencontre fortuite avec Moka Akashiya, une jeune fille ravissante, qui va le faire rester. Malheureusement pour lui, malgré son apparence mignonne et innocente, Moka fait partie de la race des vampires et prend un malin plaisir à sucer le succulent sang de Tsukune. Il n'empêche que le jeune homme va s'éprendre de la vampire, sans savoir si elle se monstre adorable avec lui parce qu'elle l'apprécie vraiment ou simplement parce que son sang l'intéresse.
Mais cette relation va susciter bien des jalousies auprès des autres élèves. Il y a les garçons qui ne supportent pas que la plus belle fille du lycée traîne avec un minable comme Tsukune, et d'autres jeunes femmes qui désirent faire de l'ombre à Moka en lui volant son compagnon. C'est le cas de Kurumu la succube, dont le but est d'avoir tous les hommes à ses pieds. De ces rivalités vont naître des conflits dont l'issue dépendra de violents combats. En effet, Moka possède une personnalité cachée : lorsqu'elle ôte le rosaire situé autour de son cou, elle libère alors toute sa puissance et devient un violent vampire de classe supérieure, dont la force demeure sans égal. Tsukune n'est donc pas au bout des peines. Déjà que gérer ses études relevait du défi, comment va-t-il faire pour arriver à ses fins avec la belle Moka au beau milieu de tous ces combats et des éternels obstacles amoureux qui viendront lui barrer la route ?